В 20-х годах минувшего столетия известный американский генетик Сьюэл Райт вывел
математическую формулу, с помощью которой можно рассчитать степень увеличения
гомозиготности в популяции под влиянием близкородственного спаривания. Позже русский
генетик Д. А. Кисловский слегка подкорректировал формулу, и теперь мы знаем ее как формулу
Райта – Кисловского:
Fx =
где Fx коэффициент инбридинга пробанда, %;
n, ni — ряды родословной;
fa — коэффициент инбридинга для общего предка.
Есть варианты формулы со степенью (n+ ni +1) и (n+ ni –1), это в зависимости от того, как считать
количество рядов в родословной – до самого пробанда (-1), или до его родителей (+1),
математически это равноценные варианты.
Не скажу, что формула плоха. Но! (и это очень большое но) она совершенно не годится в той
области, где ее сейчас применяют. Дело в том, что в те времена, никто не знал точно, что же
именно является физическим носителем наследственной информации и каким образом происходит
передача этой информации от родителей потомству. До открытия ДНК оставалось еще 3
десятилетия. Возможно, и, скорее всего, что Райт считал гены дискретными, не связанными друг с
другом частицами, присутствующими в клетке и потому они равномерно перемешиваются при
слиянии двух половых клеток. Потому как его формула замечательно описывает процессы
смешивания мелких сыпучих веществ и жидкостей.
Давайте рассмотрим на примере. Пусть генами у нас будут кристаллики сахара. Соматическая
клетка с полным набором генов будет соответствовать 100 граммам сахара, а половая клетка с
половинным набором – 50г. Далее отдельные порции сахара окрашиваем в разные цвета.
Смешивание = спаривание.
1 этап. Берем 50г синего сахара (отцовская половая клетка) и тщательно перемешиваем с 50г
красного сахара (материнская половая клетка). В результате получаем «щенка» с полным
«генотипом» – 100г смеси синего и красного. Издалека выглядит как фиолетовый, вблизи видны
синие и красные компоненты, т.е. щенок имеет и признаки своих родителей и в то же время
отличается от них. Это щенок имеет 50% генов от папы и 50% от мамы.
2 этап. Наш щенок вырос и тоже стал продуцировать половые клетки, содержащие половинный
набор генов, т.е. делим полную порцию пополам, отсыпав 50г сине-красной смеси. Теперь
соединяем эту половую клетку с половой клеткой другой собаки, допустим зеленого цвета. В
результате мы получаем 100г смеси, где 50% зеленого, 25% синего и 25% красного песку. Синий и
красный для этого щенка дед и бабка.
3 этап. Опять отсыпаем 50г сине-красно-зеленой смеси и теперь смешиваем с 50г желтого сахара.
Получаем смесь, где 50% желтого, 25% зеленого, 12,5% синего и 12, 5% красного. Синий и
красный – прадед, прабабка.
На протяжении 3 этапов мы проводили не родственное скрещивание, но теперь нам захотелось
сделать инбридинг и повязать 3-ью с ее синим прадедом.
4 этап. 50г этой пестрой смеси смешиваем с синим сахаром. Получаем: 56,25% синего,
25%желтого, 12,5 зеленого, 6,25% красного. Синий – одновременно и отец, и прапрадед; красный
- прапрабабка.
Мы знаем, что особь получает по 50% генов от отца и матери, но в этом случае отец является
еще и прапрадедом и потому считается, что у него к отцовским 50% еще прибавляется остаток в
6,25%, который остался в материнской смеси. Вот эти 6,25% и являются коэффициентом
инбридинга – это то количество кристалликов сахара, которые совпадают в этой смеси не только
по цвету, но и по форме кристалликов. Применительно к собакам мы говорим, что это количество
генов, находящихся в гомозиготном состоянии.
А теперь пересчитаем КИ для этого случая по формуле Райта.
Считаем ряды от синего до родителей пробанда:
3 + 0 + 1 = 4;
(1/2)4 = 1/16 = 0,0625;
синий не инбредный, потому fa=0
0,0625 х (1+0)100 = 6,25%.
Все совпадает.
Еще бы не совпасть, ведь мы допустили грубейшую ошибку в самом начале –
предположили, что гены не связаны друг с другом и комбинируются независимо.
Но, как известно, гены последовательно соединены в линейные цепочки - хромосомы. А, кроме того, все высшие организмы, размножающиеся половым путем, имеют двойной набор хромосом. Давайте возьмем упрощенный пример, когда животное имеет лишь 3 пары хромосом. Предположим что в первой хромосоме сосредоточено 70% генов, во второй – 20%, и в третьей –10%.
рис. 19
На рис. 19 изображена схема слияния отцовской и материнской половых клеток, в результате чего получился вот такой сине-красный потомок. Это соответствует этапу №1 в опытах с сахаром и, как видим, – соответствует полностью.
Теперь перейдем к этапу №2. С сахаром было все просто – отсыпали 50г и всего делов то. А вот в этом случае, оказывается, есть несколько вариантов получения половых клеток. Имеющийся набор хромосом можно разделить напополам 4-мя способами, получив при этом 8 оригинальных вариантов (рис. 20).
При вязке этих 8-ми особей с зеленым мы можем получить потомков со следующим генотипом (рис. 21).
Согласно опытам с песком и формуле Райта, на этом этапе каждому потомку достается по 25% генов от его деда и бабки. Давайте посмотрим, сколько же их досталось на самом деле:
1й - 50% от деда, 0% от бабки.
2й - 0% от деда, 50% от бабки.
3й - 45% от деда, 5% от бабки.
4й - 5% от деда, 45% от бабки.
5й - 40% от деда, 10% от бабки.
6й – 10% от деда, 40% от бабки.
7й - 15% от деда, 35% от бабки.
8й - 35% от деда, 15% от бабки.
Не существует даже теоретической возможности разделить поровну гены деда и бабки между половыми клетками, чтобы получить искомые 25% у внуков. Возможно, вы скажете, что я специально так хитро задала длину хромосом, чтобы не получалось. Да, специально! Но только лишь по той причине, что такая разница между хромосомами существует на самом деле. Конечно, у собаки не 3, а 39 пар хромосом и генов около 20000 и возможно эти гены распределены по хромосомам так, что существует возможность абсолютно или хотя бы приблизительно точного
разделения. Но ведь и количество разных вариантов распределения хромосом при 39 парах
несравнимо больше - 239, чем при 3 парах, и равное деление это всего лишь один или несколько
вероятных вариантов из этого множества. Так что на этом этапе мы можем лишь сказать, что
процент генов деда и бабки в геноме внуков колеблется в пределах от 0 до 50%, но точную цифру мы никак не можем узнать или вычислить. И потому переходить к следующим этапам нет
никакого смысла.
Но это еще далеко не все. Давайте посмотрим на особь 1 и 2 с рис. 3, ведь фактически это
получились не внуки, а дети одного из предков: синего или красного, при этом каждый из них
совсем не родственен другому предку. А ведь рекомбинация и дальше будет происходить
подобным образом, и у сине-зеленого потомка, когда начнут вырабатываться половые клетки, то
1/8 их часть будет содержать 3 синие хромосомы, а у красно-зеленого будет такое же количество
чисто красных гамет. Получается, что и правнуки синего и красного могут также получить 50%
генов своих уже достаточно далеких предков, а это уже получается форменная чушь. Чтобы таких
чудес не случалось в реальности, природа предусмотрела дополнительную меру для более
активного перемешивания генов предков – кроссинговер. Я коварно ввела всех в заблуждение,
когда на рис. 2 изобразила полностью синие и красные хромосомы. На самом деле происходит
разрыв цепочек ДНК и обмен отдельными участкамиРазрыв может произойти в любом месте ДНК, также возможны множественные перекресты и обмены, а это означает, что количество вариантов перераспределения генов между двумя гомологичными хромосомами, с учетом большой длины хромосом, стремится к бесконечности.
После кроссинговера вообще теряется смысл выражений «отцовская хромосома», «материнская
хромосома» - теперь каждая хромосома имеет и синие и красные отрезки.
Тот, кто знает математику, сейчас скажет, что элемент хаотичности, который вносит
кроссинговер, только на руку нам. Вышесказанная фраза «на этом этапе мы можем лишь сказать,
что процент генов деда и бабки в геноме внуков колеблется в пределах от 0 до 50%, но точную
цифру мы никак не можем узнать или вычислить», хоть и остается справедливой, но теперь
каждый вариант распределения из этого промежутка не равновероятны. Процесс наследованиягенов от деда или бабки будет описываться кривой нормального распределения или кривой Гаусса
рис. 22
Согласно графику, вероятность того, что потомок получит 0 или 50% генов деда/бабки
стремится к нулю, а наибольшую вероятность имеет среднее значение для этого отрезка - 25%.
И что же это получается, что вычисленный по формуле Райта, коэффициент инбридинга хоть и
не точно, но с очень высокой степенью вероятности верен? А и опять нет!Потому, что опять не учтены все физические параметры, описываемой системы. Мы изначально предположили, что хромосома – это не просто цепочка последовательно соединенных
генов, но что она состоит только из генов. Однако это не так. В ДНК, состоящих из миллионов
нуклеотидов, гены встречаются с той же частотой, что и жизнь в пустыне Сахара. Геном собаки
пока не расшифрован, но если учесть, что в геноме человека лишь 1,5% нуклеотидов являются
кодирующими последовательностями (генами), а все остальное – мусорная ДНК, и что
человеческий геном самый замусоренный в сравнении с другими биологическими видами, то
можно приблизительно прикинуть, что у собак гены занимают 2, максимум 3% от общей длины
ДНК. Кроме того, гены распределены между хромосомами очень неравномерно. Есть богатые
генами хромосомы, а есть практически полностью мусорные.Но и это еще не все – в геноме собаки есть множество генов абсолютно одинаковых для всех представителей данного биологического вида. Плюс есть некоторое количество генов, которые
одинаковы в рамках одной породы (ген бесшерстности у голых собак, ген коротконогости у такс ит.д.). Так что еще в самом начале, играя с сахаром, мы допустили принципиальную ошибку,
окрашивая всю порцию сахара в один цвет. А нужно было в половинной порции 50г брать
приблизительно грамм 45 белого + 5г синего и смешивать с красно-белой смесью (45г белого + 5г
красного), белые кристаллы сахара – это одинаковые гены в геноме обеих собак, а вот синие и красные – то, что их отличает. А хромосомы следовало бы изобразить в виде длинных белых
полосок, на которых изредка кое-где вкраплены синие или красные точки. При таком малом количестве и такой разбросанности генов на необъятных просторах хромосом, рекомбинация их при производстве половых клеток принимает совершенно непредсказуемый
характер. Вычислить, как разойдутся гены нельзя ни точно, ни с какой-то долей вероятности.
Ну и, наконец, последний фактор, вносящий свою долю погрешности. В формуле Райта не
учтено, что все гены представлены в геноме в виде аллельной пары и если предок, на которого
делают инбридинг, был гетерозиготен по определенному гену, то инбридинг может и не привести
к увеличению гомозиготности.
Пример. Пусть наш синенький на самом деле будет черненьким, в смысле окраса и будет нести
ген коричневого пигмента – Bb. При вязке с гомозиготным ВВ красным выстрелил сперматозоид
с геном b, сине-красный потомок получился Bb и коричневый ген у него точно от отца. Потом мы
этого сине-красного вязали с зеленым, который тоже оказался черным гомозиготным и, о чудо(хотя на самом деле никакое не чудо) опять сработала половая клетка с коричневым геном. То же
самое повторилось и при вязке с гомозиготным ВВ желтым. Итак, мы получили правнучку синего
с генотипом Bb и ген b без вариантов ей достался от прадеда. Потом мы сделали инбридинг,
повязав пестренькую с синим, и в этом случае от пестрой участвовала яйцеклетка с геном b, а вот
от синего в этот раз выступил сперматозоид с геном B.
В опытах с сахаром и в рисунках хромосом мы бы посчитали эту пару генов одинаково синими,
т.е. гомозиготными, а на самом деле это самая что ни на есть гетерозиготная пара.
Вывод: заниматься вычислениями КИ это бесполезное и бессмысленное занятие.
Та информация,
которую нам дает этот коэффициент, можно высказать простыми человеческими словами:
инбридинг 1:2, 2:1, 2:2 это очень близкий инбридинг и не стоит его применять без архиважной
надобности, а также и не следует в пределах одной родословной накапливать слишком много
инбридингов на одних и тех же собак.
Если тесный инбридинг такая неприятная вещь, то не стоит ли вообще от него отказаться и
даже запретить использовать в разведении?
В этом есть рациональное зерно, однако не стоит
выплескивать вместе с водой и младенца. Даже от кровосмешения может быть польза. Кобеля,
которого известные специалисты оценивают как восходящую звезду, прочат большое будущее, а
владельцы невест заранее резервируют очередь на вязку, желательно бы проверить в близком
инбридинге. Далеко не все наследственные заболевания сейчас тестируются в лабораториях и если
удастся селекционным методом как можно раньше выявить наличие вредной мутации в геноме
кобеля, то это позволит избежать того колоссального вреда, который можно было нанести породе,
используя такого неблагополучного производителя. Второй плюс – щенки, полученные в тесном
инбридинге на выдающегося представителя породы, являются своеобразным хранилищем
генетических последовательностей своего предка. Да, сами они могут быть хуже своего
знаменитого родителя, но зато могут оказаться весьма ценными производителями.
Аутбридинг (неродственное разведение) – еще один незаслуженно обиженный метод
племенного разведения.
Дурную славу получил из-за того, что в биологии понятие аутбридинг
имеет исключительно широкое толкование и подразумевает не только скрещивание животных, у
которых общие предки отсутствуют как минимум на протяжении шести поколений, но также
организмов принадлежащих к разным породам и даже видам. Сейчас некоторые породы собак
настолько генетически однородны, что у них аутбридинг может быть только формальный, а на
самом деле, в сравнении с дикими животными, это самый настоящий инбридинг и хорошо если
умеренный. Но есть также породы с не устоявшимся фенотипом, с заметно несхожими
внутрипородными типами. В таких породах аутбридинг следует применять с осторожностью, но
все равно применять. Иначе как сближать различные типы и добиваться стабильности в породе?
Кроме того, аутбридинг включает в себя ауткроссинг – метод подбора пары, при котором сука и
кобель принадлежат к разным заводским племенным линиям. Это очень важный этап в развитии
племенных линий, позволяющий обогащать линию новым генетическим материалом и привносить
в поголовье нужные и полезные признаки.
По методам разведения вроде бы все, но меня мучает совесть. Мыслимо ли это - взять и лишить
собаководов удовольствия высчитывать коэффициент инбридинга! 
Поэтому всем любителям
математики предлагаю адекватную замену - Закон Харди-Вайнберга.
Замечательный закон популяционной генетики, сформулированный в 1908 независимо
английским математиком Г. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом.
Закон утверждает, что в
теоретической идеальной популяции распределение аллелей будет оставаться постоянным из
поколения в поколение.
Если численность популяции диплоидных организмов велика, если в ней отсутствуют мутации, миграция и отбор по изучаемому гену, то частоты генотипов AA, Aa и aa в
популяции остаются одинаковыми из поколения в поколение и связаны с частотами генов
простыми соотношениям:
частота гомозигот АА = р2частота гетерозигот Аа = 2рq
частота гомозигот аа = q2
где А и а — аллели несцепленного с полом гена, p — частота аллеля А, q — частота аллеля а.
p2 + 2pq + q2 = 1 (100%)
Наверное, лишь редкие читатели смогли понять, но все не так страшно, если не ошибаюсь, это
уровень 5-го класса средней школы - квадрат суммы. Давайте рассмотрим практический пример, и
вы убедитесь, что ничего особо сложного в этих формулах нет.
Представьте себе огромный
необитаемый остров, на котором живут черные и коричневые собаки в количестве 1млн. особей. И
вот мы такие умные и любопытные приперлись на этот остров, чтобы заняться научными
изысканиями. Взяли мы образцы тканей у каждой собаки и провели анализ ДНК по локусу В. И
обнаружили мы то, что и должны были обнаружить: у части собак оказался генотип ВВ, у других
Bb, у третьих – bb. Не поленились мы произвести и разнообразные подсчеты: 1млн собак, у каждой
по два гена в этом локусе, всего – 2млн. генов. Из них 1,4 млн. (70%) оказались В-генами, и 0,6млн.
(30%)– b-гены. Так вот закон Х-В как раз и утверждает, что это процентное соотношение будет
оставаться постоянным. Будет ли поголовье расти или, наоборот, уменьшаться, не имеет значения.
Единственное условие – поголовье должно оставаться многочисленным, так как при резком
уменьшении его, статистическая погрешность станет настолько велика, что ни о какой статистике
уже не может быть и речи.
Заодно мы посчитали и процентное соотношение особей с разными генотипами и оказалось что:
BB – 490тыс. – 49%
Bb - 420тыс. – 42%
bb - 90тыс. - 9%
Все это занимательно и интересно скажете вы, но какой нам от этого прок? А польза есть.
Представьте себе, что нет у нас оборудования для проведения генетической экспертизы, да и
времени и средств такая экспертиза занимает очень много. Пользуясь формулой Х-В нам
достаточно было бы просто пересчитать - сколько на острове черных, а сколько коричневых собак.
Затем потратить всего лишь 5 минут на вычисления всех вышеприведенных цифр, вместо того,
чтобы корпеть месяцами за электронным микроскопом. Но самое главное, представьте, что речь
идет не об окрасе, а о какой-то наследственной болезни, которая передается простым аутосомно-
рецессивным способом (т.е. не связанным с полом), а остров – это порода, потому как каждая
порода живет и развивается в себе, отрезанная от остальных собак. Редкими случаями вливания
чужих кровей мы можем пренебречь. Пользуясь формулой, мы можем прикинуть приблизительное
количество носителей мутантного гена в поголовье.
Преобразуем формулу p2 + 2pq + q2 = 1, это у нас квадрат суммы:
(p+q)2=1
р+q = 1 = 1
Например, мы знаем, что в породе 4% собак болеют какой-то нехорошей болячкой с простым
аутосомно-рецессивным способом наследования. Это принципиально! Если вы услышите, что
способ наследования полигенный или многофакторный аутосомно-рецессивный, то на этом все
вычисления прекращайте. Данный термин в генетике – это приличный аналог выражения «черт его
знает, как оно наследуется».
Чтобы пользоваться законом Х-В, нужен конкретный носитель –
рецессивный ген. Итак, 4% (или 0,04, если за 100% мы берем единицу) это количество гомозигот
по рецессивному гену - q2
q2= 0,04
q= 0,04 = 0,2
вычислив q, мы можем легко найти p
p + 0,2 = 1
p = 0,8
подставляем значения p и q в начальную формулу
0,82 + 2pq + 0,22 = 1
0,64 + 2pq + 0,04 = 1
2pq = 1 – 0,64 – 0,04 = 0,32
Или 32% собак являются гетерозиготами и носителями неблагополучного гена.
Закон Х-В позволяет нам увидеть подводную часть айсберга. Незначительное количество
больных собак в породе серьезно расслабляет заводчиков, подумаешь, какие-то жалкие проценты.
Как видим, всего лишь 4% больных особей в поголовье, означает, что носителей мутантного гена
почти треть от всех собак. Если распределение больных особей внутри породы неоднородно и
наблюдается отличие внутри отдельных племенных линий на, казалось бы, незначительные 1-2%,
то, произведя расчеты, вы узнаете, на сколько больше количество носителей порочного гена в этих
линиях в сравнении с более благополучными линиями. К сожалению, эти расчеты не дают
стопроцентной гарантии, однако те, кто следует по жизни путем наиболее выигрышных вероятных
исходов, в конечном итоге выигрывает.
Вдобавок, закон Х-В поможет нам доказать еще и с помощью математики, что целый ряд
наследственных аномалий в основном не является следствием конкретных мутаций.
Выберем лишь те аномалии, которые легко определяются внешним осмотром и при которых у собак
слишком мала вероятность получить допуск в разведение – крипторхизм, нарушение прикуса,
отсутствие резцов и клыков, в тех породах, где подобное недопустимо. Манипуляциями
владельцев, направленными на исправление недостатков, пренебрежем, как нечастым явлением.
Доказывать будем от противного и потому предположим, что за проявление аномалии
ответственна рецессивная мутация в одном из генов. Возьмем достаточно высокий для
перечисленных аномалий процент распространения в поголовье – 1%. Согласно формуле Х-В, при
таком проценте рецессивных гомозигот, носителей этого гена должно быть 18%.
На что мы обратим внимание в первую очередь – в любой породе, у любого активно
используемого кобеля производителя, имеющего сотни щенков, всегда найдутся щенки с такими
пороками. Получается, что каким-то удивительным образом все лучшие кобели являются
выходцами из ограниченной группы гетерозигот и никогда не бывают из гораздо большей группы
генетически «чистых» собак. Это более чем странно и уже этого достаточно, чтобы усомниться в
мутационной теории происхождения аномалий. Но мы пойдем дальше и вспомним одно из
главных требований для того, чтобы закон Х-В действовал – в популяции должен отсутствовать
отбор по изучаемому гену. А кинологи только тем и занимаются на протяжении многих
десятилетий, что отсеивают эти воображаемые гены из популяции.
Давайте вернемся на тот самый остров, где живут черные и коричневые собаки и похитим все
90 тыс. коричневых собак. Коричневый окрас в островном поголовье не исчезнет, через некоторое
время выщепятся от гетерозиготных особей щенки такого окраса. Но теперь b-генов на острове
будет всего лишь 23%, ведь мы умыкнули из 0,6млн. аллелей целых 180 тыс. штук. На этом мы не
остановимся, наведаемся на остров еще через несколько лет и опять вывезем на Большую Землю
всех коричневых собак. И еще раз, и еще раз. Согласно закону Х-В в период нашего отсутствия
никаких изменений в соотношении генов не должно происходить, во всякий свой приезд мы
просто переводим систему в новое исходное состояние, но далее оно стабильно сохраняется. Со
временем количество коричневых генов на острове уменьшится до мизерных чисел и все меньше и
меньше коричневых собак нам придется вывозить.
То же самое мы делаем, когда исключаем из разведения собак с определенными пороками, мы
делаем это непрерывно, годами, десятилетиями, но процент аномалий остается в поголовье
практически неизменным. Строгую науку математику не обманешь – если закон не выполняется,
если количество порочных особей не уменьшается, значит, изначальное предположение было
неверным – не конкретная рецессивная мутация является основной причиной аномалии.
Что же делать, если селекционная генетика не предлагает простых понятных рецептов? А то же,
что делали раньше.
Во-первых: вязать лучшее с лучшим. Это на самом деле не так просто, порой
вязка с нужным кобелем сопряжена с большими трудностями и хлопотами.
Нужно уметь видеть реальные достоинства и недостатки собак, не ослепляясь блестящей мишурой многочисленных
титулов и не пугаясь их отсутствия.
Нужно уметь анализировать уже полученные пометы
производителя и отмечать - какие признаки тот передает устойчиво, а какие – не очень.
Нужно уметь разделять лучших представителей породы и лучших производителей, далеко не всегда это
одно и то же. Близкий инбридинг следует применять не потому, что у кого-то из заводчиков в
таком инбридинге родился Чемпион Мира, не в надежде – авось что-то выйдет, а имея конкретные
цели и задачи. Слишком отдаленный аутбридинг с кобелем абсолютно иного типа, да еще и
привезенного из тех дальних стран, где местные кинологические организации на метизацию пород
смотрят сквозь пальцы, следует применять не для того, чтобы у щенков была крутая родословная,
а если в этом кобеле есть нечто интересное, что очень пригодится в местном поголовье.
Нужно разделять пороки и аномалии на те, с которыми можно и нужно бороться селекционными
методами и на те, которые следует принять как данность или же бороться путем корректировки
стандартов пород. Не приписывать себе лишних заслуг и не корить себя там, где бессилен на что-
то повлиять. Хотя… это уже не имеет никакого отношения к генетике.
